成果描述

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高磷血症是慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure简称，CRF)患者，尤其是终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）患者常见并发症，可见于70%的透析患者。慢性肾功能衰竭又称慢性肾功能不全，是发生在各种慢性肾脏疾病晚期的一个临床综合征。高磷血症与甲状旁腺功能亢进、钙磷乘积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病息息相关，与冠脉病变、心瓣膜钙化等严重心血管并发症亦密切相关，严重降低患者的生活质量，是死亡率增加的主要原因。

前期研究中发现稀土候选药物氢氧化镧在肾衰晚期高磷酸血症治疗方面具有显著的治疗优势，项目拟开展氢氧化镧在高磷酸血症治疗方面的新药申报研究，本项目前期获得内蒙古自治区科技重大专项支持（500万元）。项目进展情况：1.氢氧化镧合成工艺的建立及优化；2.正在建立并完善稀土候选药物氢氧化镧的质量标准；3.计划开展氢氧化镧中试生产；4.建立并优化了氢氧化镧混悬剂的处方工艺；5.基本完成氢氧化镧对于高磷酸血症治疗作用的主要药效学研究及治疗作用机理研究；6.正在按照计划开展氢氧化镧安全性评价（已与相关具备资质的GLP实验室签订检测协议）

主要药效学方面的结果：

1. 氢氧化镧对于慢性肾衰（CRF）高磷酸血症大鼠药效学作用研究

图1 氢氧化镧治疗8周各组大鼠的血液指标的考察结果

 a 血清磷(p) b 血清钙 c 血清肌酐(Scr) d血清尿素氮(BUN) e 甲状旁腺素（PTH） f 成纤维细胞生长因子23（FGF23）（与对照组进行比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与模型组进行比较，*P<0.05，**P<0.01）

1. 氢氧化镧对于慢性肾衰（CRF）高磷酸血症大鼠血管钙化影响作用机制研究

图2 氢氧化镧治疗后各组大鼠胸主动脉Vonkossa、EVG染色及大鼠胸主动脉CT检测检测结果

A,B： a 空白对照组 b 模型组 c 氢氧化镧（0.1g/kg/d）d 氢氧化镧（0.2g/kg/d）e氢氧化镧（0.4g/kg/d）f 碳酸镧（0.3g/Kg/d）g 碳酸钙（0.42 g/kg/d）(bar=200um) C： a 空白对照组 b 模型组 c 氢氧化镧（0.4g/kg/d）

图3 氢氧化镧可抑制 NF-κB  信号通路，抑制血管钙化的发生

A： a 细胞质中TRAF6、NF-κB、BMP-2 和 SM22α的表达情况（N=4）b 细胞质中TRAF6、NF-κB、BMP-2 和 SM22α蛋白表达定量图 c 细胞核中NF-κB和Runx2的表达情况 d 细胞核中NF-κB和Runx2蛋白的定量图 e 大鼠主动脉组织的-PCR检测 B: 氢氧化镧通过NF-κB通路抑制血管钙化机制图