二苯甲酰甲烷（DBM）及其类似物的钒配合物作为糖尿病治疗药物

一、项目背景

近年来，全球糖尿病患者数和糖尿病导致的死亡迅速增长，糖尿病特别是Ⅱ型糖尿病目前已经成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。我国每天新增糖尿病患者约3000例，每年大约增加120万例糖尿病患者。根据国家糖尿病组织报告，2003年中国约有糖尿病患者2260万，预计到2025年，中国的糖尿病患者将超过5000万，成为世界上糖尿病患者最多的国家。

2002年美国居民糖尿病直接或间接费用共计达1320亿美元，而我国城市治疗2型糖尿病及其并发症的年直接医疗费用也高达187.5亿元，占卫生总费用的3.94%。在这种情况下，糖尿病相关药物的市场也成为各大医药公司的必争之地，在研的糖尿病药物总数迅速增长。

糖尿病药物大致可分为两类，一是胰岛素，二是非胰岛素药物，其中口服降糖药如二甲双胍、格列酮等更受青睐。然而，尽管市面上口服降糖药种类繁多，但迄今为止还没有哪种药物能取得令人满意的长期疗效，并常常伴有难以接受的副作用如体重增加乃至致癌等。因此，研究开发具有新作用机制和较少副作用的药物或药物联用成为热点。

二、项目概况

钒是人体必需的微量元素，在葡萄糖的代谢过程中起着重要作用。糖尿病患者体内存在钒缺乏和不足，而补充钒的化合物可改善病情，降低血糖。因此，钒化合物也成为抗糖尿病的重要候选药物，进行了大量这方面的研究并已有多篇综述发表，并且已经有钒化合物进入临床二期实验（BEOV,MedevalLtd.）。

钒配合物的降糖效应与糖代谢的主要环节——糖的分解代谢、糖原合成与分解及糖异生密切相关。钒配合物能加强糖酵解，促进糖原的合成与贮存，增强效应组织对胰岛素的敏感性，还能增加葡萄糖的转运。早起对钒配合物的研究集中于无机钒盐，但无机钒盐脂溶性小，不易吸收，毒性较大，限制了其进一步的研究。因此，选择适当的有机配体与钒结合，以达到促进吸收，提高药效和降低毒性的目的，成为了钒配合物在糖尿病研究中的趋势。本课题组在钒化合物药用研究中，包括药理学效应和代谢等方面有相当经验，目前尚有两项自然科学基金项目在研。

甘草甜素是高血压、肥胖症、糖尿病、心脏病患者食谱中常用的非糖甜味剂，而含甘草复方如芍药甘草汤等也被用于治疗糖尿病并发症。我们在前期研究中发现甘草中的一种微量成分DBM具有多种药理学效应，其效应可能和钒的作用互补。例如，DBM激活IGFR下游的PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱导细胞保护酶的表达，而对于另一个糖尿病和肥胖治疗的重要靶分子AMPK也有显著激活作用。在动物实验中，DBM能预防乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的发生，并且毒性非常低。值得注意的是，给予DBM显著降低了动物的脂肪积累和体重。此外，DBM和?二酮官能团可以喝钒螯合配位形成稳定配合物。因此，我们认为DBM及其类似物的钒配合物很可能具有良好的抗糖尿病作用。

三、研究内容

1、DBM及其类似物的钒配合物的合成

DBM及其类似物和它们的钒配合物的结构如图所示。本研究中所用的DBM类似物均从sigma等商业途径获得。DBM对金属离子有很强的螯合作用，已有多个相关的配合物被合成，合成方法简便易行。合成的配合物将利用各种谱学方法表征确定其结构。

2、DBM及其类似物的钒配合物抗糖尿病的活性研究

检测不同配合物在胰岛素b-细胞和肝细胞中的细胞毒性和对细胞以GSK和ACC磷酸化为biomakker的胰岛素信号途径的影响，选定配合物种和计量。

选取2-3种配合物，检测它们在STZ诱发的I型糖尿病和高脂食物诱发的II型糖尿病小鼠模型中的降糖降脂作用，并和已经进入临床的BEOV对照。在可能的情况下，利用KK/H1j小鼠模型（可从jax购买）来检测配合物的抗糖尿病作用。

3、具有抗糖尿病效应的DBM及其类似物的钒配合物的药代药动研究

选择不多于2种具有抗糖尿病效应的配合物，利用caco-2和MDCK细胞模型以及大鼠模型研究它们的ADME特性。

四、工作基础

（一）钒化合物的研究

1、钒配-合物双乙酰丙酮氧钒、双麦芽酚氧钒和2，6吡啶二羧酸钒跨膜吸收能力研究。

2、乙酰丙酮氧钒过度激活MAPKs,诱导p21表达，从而导致细胞周期阻滞。3、钒化合物激活P13K/Akt信号通路，但是抑制AMPK的激活。

（二）DBM的研究

1、DBM激活PI3K/Akt信号通路和AMPK。

2、DBM降低小鼠脂肪累积和体重。

3、DBM诱导细胞保护酶的表达。