恢复脑缺血及再灌注损伤的药物研究

一、项目概述

世界范围内有大量的人口遭受着神经退行性疾病如脑血栓和脑部外伤的折磨，而神经退行性疾病经常是由高血压引起的。在中国，根据2004年中国国务院的报道，18.8%的成年人，即约1.6亿中国人患有高血压。由于衰老被认为是最重要的脑血栓的风险因素，而老年人在中国人口中占的比例持续增加，脑血栓的发病率也在逐年上升。因此，对于中国的卫生事业，找到有效治疗这些衰老相关疾病的方法极为重要。

目前，在世界范围内仍缺乏有效的治疗急性神经损伤的药物。脑细胞死亡主要有三种方式：凋亡、自噬和坏死。凋亡和自噬已有大量的研究，但坏死的机理很少有研究报道。在人类疾病中，细胞坏死主要发生于大面积的组织损伤，如脑外伤、脑血栓、癫痫以及肌肉萎缩症。如果退行性疾病发生在老年人中，由于衰老细胞本身能量较少，无法满足凋亡所需要的大量能量，细胞更容易以坏死方式发生。最近的研究发现，抑制凋亡和自噬的药物对病人的帮助甚微，因为抑制凋亡反而增加坏死的发生，对脑细胞产生额外的伤害。因此，在药物研发上一个主要瓶颈是缺乏对细胞坏死机理的了解，并却没有合适的动物实验模型进行高通量基因和药物筛选。

当前，世界上非常流行的寻找基因和药物的方法是在模式生物，如酵母、线虫和果蝇上，建立疾病模型。因为这些生物生活周期短、保养成本低，且许多蛋白质功能与人类相似，可以进行大规模遗传学和药物筛选。按此思路，我们构建了世界上首个果蝇的急性细胞坏死模型。通过大量的前期实验，我们确认在这种果蝇中可以诱导细胞坏死。进一步研究发现，抑制哺乳动物细胞坏死的标志性基因可以拯救果蝇的细胞坏死。这一结果表明，果蝇和哺乳动物的细胞坏死过程具有相似性。另外，我们针对在美国临床上使用的近七百种药物进行了药筛实验，找到了三种单分子药物可以抑制果蝇的细胞坏死。因为其中的两个药物已经有文献报道在小鼠或大鼠的脑缺血和再灌注模型中可以减少细胞死亡，说明我们的试验方法是行之有效的。在药筛中找到的那个效果最好的小分子，因为没有文献报道，我们的科研团队正在申请其新用法专利。

二、应用范围

最终目标是生产国家一或二类临床药物，用于脑血栓、脑损伤后等急性组织坏死的恢复治疗。

三、技术优势和技术水平

这项研究采用了创新技术，目前世界上没有类似研究报道，且方法可行。药筛过程省时、省钱、有效。该研究的最低目标是找到抑制细胞坏死的小分子药物。以北京大学为核心的科研团队在学术研究上处于世界领先地位。并且随时跟踪、掌握当今科研发展动态、方向。该研究具有极为重要的学术价值，其部分内容将以学术论文形式发表在重要专业杂志上。2007年，刘磊博士的该项研究在美国衣阿华大学医学院和公共卫生学院科研成果展中，以第一作者获得了优秀科研奖（在120多个参加项目中有两项获奖）。

四、项目所处阶段

该项目有两大研究目标，一是阐明细胞坏死的遗传学机制，为药物研究寻找更早期、特异的大分子靶点。作为重要的医学生物学立题，该研究获得了2009年国家科技部重点基础研究计划“973”支持。北大研究团队已取得了阶段性进展，比如发现了几个新的遗传学通路和新基因。目前正展开多项生物学研究其作用机理。二是筛选影响细胞坏死的小分子药物，并在哺乳动物的肝损伤、脑血栓等疾病模型中，具有保护作用。我们已筛选到一些小分子药物，但它们的作用靶点尚待研究。对抗细胞凋亡和自噬的药物与对抗坏死药物的混合物效果有待在哺乳动物的疾病模型中检验。我们还希望从中药中筛选更多的天然化合物。

五、市场状况及市场预测

国内外市场上均无类似药物产品。目前脑血栓、脑损伤的病人数以千万计，其死亡率达到了第一位，已超过了癌症和心血管疾病。仅美国医疗机构和政府用于医疗护理、康复的费用就达上百亿美元。而中国人患病率高于美国，对国家和民众造成的身心伤害和损失更是难以估计。

六、投资估算及效益分析

将对知识产权和专利转让。目前我们需要前期风险投入，以进行大规模的药物筛选和动物活体实验。需要组建一个专门进行药筛的实验室，设备投入为100万元，人员费和实验耗材为每年50万元。购买中药库100万元，五年共需要450万元人民币。后期药物毒性、剂型、早期临床实验约需200万元人民币。

具有一定的风险投资，因为药物研发有多种潜在不能步入临床的可能。如有效药物成分释放、毒性、透过血脑屏障等。但一旦成功进入临床应用，回报率按照国际惯例一般为三十倍。

七、受让方接产条件

具有符合国家药物生产标准的企业。

八、合作方式

技术转让。